先声药业(02096)管线中这个小分子，为何被FDA认定为突破性疗法？

本文来自微信号“医药魔方”。

2020年下半年以来，云顶新耀-B(01952)、先声药业(02096)、药明巨诺-B(02126)等多家药企成功IPO。研发管线，是我们评价一家创新药企核心竞争力的重要标的，在有了资本加持后，那些具有优质管线的药企将有更多资源推进研发项目，长期更加向好。例如10月27日登陆港交所的先声药业，在其拥有的近50种在研管线中，抗肿瘤小分子CDK 4/6抑制剂Trilaciclib颇具看点，值得关注!

作为先声药业“自主研发+国际合作”双轮驱动的成果之一，今年8月先声药业刚从美国G1 Therapeutics买下Trilaciclib独家许可，先声享有该药物大中华地区(中国大陆，香港，澳门和台湾地区)所有适应症的开发和商业化权益。尽管在中国尚在临床前阶段，但Trilaciclib在美国已经是FDA认定的突破性疗法，并很有希望在2021年获批上市，其首个适应症为减轻小细胞肺癌的化疗副作用。该项目的三大硬核属性不可小觑!

全新机制，美国突破性疗法认定

CDK 4/6(细胞周期蛋白依赖型激酶4/6)为近几年来全球炙手可热的抗癌小分子药靶点。作为调控细胞周期从G1期向S期分化的重要开关，CDK4/6被特异性阻断可抑制肿瘤细胞的复制。从国际厂商辉瑞、诺华到国内厂商恒瑞、贝达……各大药企纷纷开发CDK4/6抑制剂，适应症主要集中在CDK 4/6过度活跃的ER+乳腺癌。

有意思的是，Trilaciclib虽同为CDK 4/6抑制剂，却是一种first-in-class药物，完全不与辉瑞的帕博西尼等比抗癌活性，而是另辟蹊径，以独特机制降低化疗副作用，并且首个适应症为小细胞肺癌(SCLC)。

SCLC在肿瘤界以难治著称，该肿瘤细胞对CDK 4/6依赖度低，普通CDK 4/6抑制剂对其依然无可奈何。

Trilaciclib开发策略却恰好针对这一点，并非抑制癌细胞，而是作为CDK 4/6短效而可逆的抑制剂，在化疗前作用于需要受保护的正常人体组织——骨髓造血干细胞。使得骨髓细胞分裂期暂停在G1期不向DNA合成的S期发展，从而避免被化疗杀死。此时对CDK 4/6抑制剂不敏感的肿瘤细胞已然全面进入S期后被化疗杀死。

这种在细胞分裂周期上打时间差的 “聪明”玩法已被多项临床试验数据证明有效。

目前，Trilaciclib已开展三项针对小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，患者在接受化疗前给予trilaciclib治疗，相对于安慰剂组，Trilaciclib大大改善了患者体验：尤其显著减少了疲劳，减少中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症，减少了G-CSF的使用和输血。

基于令人信服的骨髓保护效果数据，Trilaciclib于2019年被FDA认定为”突破性疗法”，并跻身优先评审的快速通道，目前已向FDA提交了新药上市申请(NDA)，有望于2021年在美国获批。

三阴乳腺癌&more

除小细胞肺癌外，Trilaciclib另一项亮眼的成绩在于显著提升三阴性乳腺癌的生存获益(OS)。三阴性乳腺癌是层出不穷的免疫靶向疗法洪流中著名的孤岛。因缺乏敏感靶点，除传统化疗以外，可用药物寥寥无几。

一项 II期临床试验(NCT02978716)显示，Trilaciclib与卡铂和吉西他滨(GC治疗)联用，使患者可以耐受更多的化疗周期，减少了输血率;患者的OS综合较安慰剂组延长7.5个月,具有统计学意义;患者的PFS也有所改善。

强大的数据结果使得Trilaciclib也有望成为三阴性乳腺癌治疗的突破。此外，化疗依然是当前几乎所有肿瘤治疗的基石疗法，作为化疗减毒药物，理论上Trilaciclib可用于所有化疗的辅助保护用药。

可以想象，未来一旦上市，Trilaciclib的竞争对手也不是其他CDK4/6抑制剂，而是集落刺激因子、促红细胞生成素(EPO)、血小板生长因子以及用于化疗保护、生血的中药方剂等各类用于化疗辅助支持用药。

如果把化疗比喻为一场地震，相比目前市面上各类化疗后升红、升白药物在骨髓受损后再去补救性刺激造血(灾后重建)，Trilaciclib则有望预防性给药，使得骨髓细胞在化疗中免于受损(预先抗震防灾)，优势不言而喻。

目前，单是最常用的化疗后升白药粒细胞集落刺激因子(G-CSF)一项，2019年全球市场规模近60亿美元。最重要的促红细胞生长因子EPO药品全球销售额在2006年时达到峰值126亿美，目前随着竞争降价而逐渐回落至70亿美元。Trilaciclib的分子机制，使其有潜力在肿瘤辅助用药领域抢占和取代众多化疗保护和升血药物市场，市场潜力巨大。

开发资源完备，有望快速引进中国

把一项诞生于美国的先进创新药快速引入中国，面临监管政策壁垒、开发成本、市场经济因素等众多门槛，导致大量国外已上市药物多年后才在中国市场姗姗来迟。而这一次，Trilaciclib的开发者将交接棒递给了“对的人”手中。

先声药业是中国一家具有完备的研发生产销售全流程的综合集团型药企，无论是自主研发或对外乃至跨国合作研发，都已有多个已上市新药的成功先例。该公司与跨国药企BMS合作引进中国的类风关重磅药物阿巴西普(2019年全球销售额32亿美元)刚在今年获批上市，佐证了先声在临床开发上的实力，以及BMS对其商业化能力的认可。

获得Trilaciclib大中华区所有适应症的独家权益，是一桩被业界盛赞的聪明deal。而先声的临床开发团队也有能力和足够的学术、政策资源把这款新药在临床进度上快速推进。

据先声药业港交所上市招股书信息，Trilaciclib的中国I期临床有望在2021年3季度启动。而这款现在美国优先审评的药物届时或已在美国上市，届时更多的临床数据出炉，将更有利于项目在中国落地并走上商业化，或进入快速审评通道，早日让更多患者受益。

综上，一款有趣有料的first-in-class药物Trilaciclib虽在中国尚未进入临床，但锋芒已现。Trilaciclib在肿瘤治疗领域的潜力令其在先声研发管线中尤为突出，未来值得期待。（编辑：mz）