诺奖新宠HIF是贫血、肿瘤治疗潜在靶点，哪些概念股值得买入？

本文来自“国信证券”，作者：谢长雁、陈益凌、朱寒青。文中观点不代表智通财经观点。

事项：

10月7日，2019 年诺贝尔生理学或医学奖被授予 William G. Kaelin, Jr.、Sir Peter J. Ratcliffe 和 Gregg L. Semenza，以表彰他们在细胞如何感知和适应氧浓度变化方面的发现。 

国信医药观点：

1）HIF 是感应氧浓度变化的关键分子。细胞对氧浓度变化的感知和适应依赖于低氧诱导因子（HIF）。HIF在低氧条件下会在细胞中积聚，并激活下游多个基因的表达。

2）HIF 是贫血、肿瘤等多种疾病的潜在靶点。HIF 调控的下游基因包括促红细胞生成素（EPO）和血管内皮生长因子（VEGF）。上调 HIF 的表达可增加 EPO 的分泌从而刺 激新的红细胞的生成，可用于贫血的治疗。抑制 HIF 的作用则可能抗血管生成，从而起到抗肿瘤的作用。

3）HIF-PHD 抑制剂用于治疗肾性贫血已获批上市。HIF脯氨酰羟化酶（HIF-PHD）在 HIF 的降解中起关键作用，全球首款 HIF-PHD 抑制剂罗沙司他于 2018 年 12 月在我国首发上市，适应症为慢性肾病引起的贫血。HIF-PHD 抑制剂为口服制剂，在依从性上对现有的 EPO 药物具备巨大优势，预计会对 EPO 市场造成较大冲击。包括恒瑞医药、三生制药、东阳光药在内的 多个国内厂家在 HIF-PHD 抑制剂的研发上均有布局。

4）HIF 抑制剂肿瘤适应症的临床正在开展。HIF具有的促进血管 生成和细胞增殖的作用使其成为潜在的抗肿瘤治疗靶点。目前，针对 HIF-1α和 HIF-2α的特异性抑制剂正在进行肿瘤适应症的早期临床。

5）投资建议：继续推荐买入恒瑞医药、三生制药(01530)，增持康弘药业。恒瑞医药作为国内创新药龙头，是 最早布局 HIF-PHD 抑制剂的企业之一。预计 PD-1 单抗上市后销售迅速放量，并带动化疗、阿帕替尼等联合用药方案的 收入增长。多个创新药商业化销售放量曲线叠加带来业绩景气周期，我们预计从 2019 下半年起公司收入增速将上一个 台阶，继续推荐“买入”。三生制药在 HIF-PHD 抑制剂的研发上也有布局，核心产品特比澳、益赛普高速增长。公司盈 利能力、成长性和创新能力名列前茅，长期成长性确定，且估值处于低位，继续推荐“买入”。康弘药业拥有核心产品康 柏西普，并在拓展肿瘤适应症。康柏西普新批眼科适应症打开增长空间，预计进入医保谈判可提供新的增长动力，未来 三年可保持 60%的复合增速，维持“增持”评级。

风险提示：新药研发进度不及预期，医保谈判降价超预期。 

评论：

HIF 通过感应氧浓度变化调节多个下游基因

HIF 是感应氧浓度变化的关键。低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor, HIF）由两种不同的 DNA 结合蛋白组成（HIF α和 HIFβ）。在正常条件下，HIFα在脯氨酰羟化酶（PHD）的作用下被羟基化修饰，修饰后的 HIFα又被泛素化降解， 使得细胞内的 HIFα维持低表达水平。在低氧状态下，HIFα被保护免于降解，与 HIFβ及低氧调节基因中的特定 DNA 序 列（HRE）结合来激活下游基因的表达。

HIF 是贫血、肿瘤等多种疾病的潜在靶点。HIF 调控的下游基因包括促红细胞生成素（EPO）和血管内皮生长因子 （VEGF）。上调 HIF 的表达可增加 EPO 的分泌从而刺激新的红细胞的生成，可用于贫血的治疗。抑制 HIF 的作用 则可能抗血管生成，从而起到抗肿瘤的作用。

HIF-PHD 抑制剂用于治疗肾性贫血已获批上市

全球首款 HIF-PHD 抑制剂获批上市。HIF-PHD 在 HIF 的降解中起关键作用。2018 年 12 月，NMPA 以优先审评审批 通过 HIF-PHD 抑制剂罗沙司他（商品名：爱瑞卓）用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病（CKD）引起的贫 血，全球首款 HIF-PHD 抑制剂在我国首发上市。2019 年 8 月，罗沙司他非透析依赖性慢性肾病贫血治疗的新适应症获批。

EPO 药物是肾性贫血的主要治疗药物。长期以来，肾性贫血主要依靠 EPO 药物进行治疗，缺乏新的治疗手段。从样本 医院的销售数据看，重组人促红细胞生成素的销售额在 2016 年达到峰值 5.75 亿元，其后基本保持稳定。EPO 的销售以 国产企业为主，其中三生制药占据半壁江山。

罗沙司他在依从性上对现有的 EPO 药物具备巨大优势。与 EPO 药物相比，罗沙司他的使用频率类似（2~3 次/周），但 罗沙司他为口服制剂，在依从性上具有巨大优势。罗沙司他的低剂量剂型（20mg）的价格与益比奥类似，高剂量剂型（50mg） 的价格为益比奥的 2~3 倍。在安全性上，罗沙司他与 EPO 药物相比非劣效。

国产企业积极布局 HIF-PHD 抑制剂。包括恒瑞医药、三生制药、东阳光药在内的多个国内厂家在 HIF-PHD 抑制剂的研 发上均有布局。其中恒瑞医药的 DDO-3055 和东阳光药的 HEC53856 已经开始了 1 期临床，杭州安道的 AND017 获批 临床，三生制药的产品正在进行临床审评审批。

HIF可能成为抗肿瘤药物的潜在靶点

HIF 抑制剂肿瘤适应症的临床正在开展。HIF 具有的促进血管生成和细胞增殖的作用使其成为潜在的抗肿瘤治疗靶点。目前，针对 HIF-1α和 HIF-2α的特异性抑制剂正在进行肿瘤适应症的早期临床。HIF 有望成为抗肿瘤药物的潜在靶点。

康弘药业的 VEGFR-抗体融合蛋白正在进行临床。作为 HIF 的下游蛋白，VEGF 是抗肿瘤治疗的热门靶点。康弘药业的 抗血管生成药物 VEGFR-抗体融合蛋白（KH903）正在进行多项肿瘤适应症的临床，有望延续康柏西普在眼科疾病中的 治疗作用。