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从暴涨30%到暴跌10%,美国疫苗之王的真相

2020年5月21日 19:59:56

本文来自 云锋金融公众号(id:majikwealth),经授权发布,不构成投资建议。

Moderna(MRNA.US)周一宣布了有关其潜在COVID-19疫苗的一些“阳性”中期数据,称1期试验中的八名患者产生的抗体水平与从冠状病毒中恢复的相似。全球因疫苗研制进展欢欣鼓舞,股市大涨。

但画风一转,疫苗实验数据受到质疑,Moderna受此事影响股价大跌10.41%。这件事变得扑朔迷离。

Covid-19疫苗研发背后的真相如何?Moderna本周发布了2020年一季报,云锋金融整理出几个普遍关心的问题一一探究。

希望——Covid-19疫苗将是史上最快

人一生下来就会接触疫苗,疫苗可以帮助我们自身免疫系统抵御疾病,但它的研制复杂程度不亚于一款新药。一般来说,一款疫苗研制需要10到15年,甚至更长。比如,水痘疫苗和流感疫苗就经过了长达28年的时间,最快的开发疫苗记录是5年。

疫苗研制一般过程

资料来源:美国CDC

为何如此耗时耗力?

根据美国疾控中心CDC的说法,疫苗可能是弱化或死亡的病毒或细菌,也可能是病毒或细菌的一部分。所以需要经过多个阶段来确保其安全性,比原研药的审查更为严格。

在上市之前,疫苗会经过探索(确定抗原)、临床前(动物测试)、临床测验三大阶段。

其中临床试验又被分为3期,意义重大。1期临床评估疫苗在几十人中的安全性和免疫反应;2期临床测试数百人以确定正确的剂量水平;3期则测试数千人,以分析药物的安全性和有效性。

但进入临床试验的药物中,只有不到10%的药物得到了美国食品药品监督管理局FDA的批准。

资料来源:美国CDC

针对本次卫生事件的Covid-19相关疫苗也要走这些流程,但期望的时限缩短了很多。

美国冠状病毒特别工作组(Trump administration’s coronavirus task force)的首席传染病专家Dr. Anthony S. Fauci等官员估计,Covid-19疫苗可能在12到18个月后问世。

Covid-19疫苗期望在2021年8月上市

资料来源:美国CDC

时间得以缩短其中一个原因是由于大流行的爆发,很多不同流程在重合进行,以尽量缩短上市时间。

资料来源:NEJM、比尔·盖茨

还有一个主要原因在于针对Covid-19的疫苗采用了新的技术。

目前疫苗产品除了用之前的活疫苗和灭活疫苗外,还采用了基因工程疫苗(DNA和mRNA疫苗)。

来源:动脉网

最近大火的Moderna公司采用的就是mRNA疫苗,相比传统疫苗,其研发和生产更快。

振奋——Moderna公布1期结果

周一,有消息称Moderna的 Covid-19候选疫苗似乎正在令1期试验对象产生免疫反应。该公司的股票估值也飙升,达到290亿美元。

Moderna股价走势图

来源:有鱼股票

我们从Moderna公司公布的信息,来看看它研制的mRNA-1273疫苗进展如何,以及投产的希望。

Q1:Moderna公司疫苗研制的具体进程?

1月10日,中国公开发布新冠病毒的全基因组序列,几个小时后,美国国家过敏和传染病研究所NIAID中心(于1月14日与Moderna达成协议)和Inovio公司都在1月11日开始了Covid-19疫苗的研究。

3月16日Moderna公司开启mRNA-1273疫苗相关1期临床试验,共45名18到55岁之间的参与者;

4月27日,Moderna向FDA提交研究用新药申请(IND),以启动2期临床试验。FDA在5月6日完成了对Moderna IND的审查,并期望在接下来的几周内完成2期试验。2期计划招募600名参与者,18至55岁以及在55岁以上两个年龄段各300名。

第3阶段协议预计从7月开始。公司希望mRNA-1273在2021年通过生物制品申报(BLA)。

Moderna公司mRNA-1273研发进展

来源:Moderna公司2020年1季度业绩交流会PPT

Q2:mRNA-1273疫苗1期结果说了什么?

来源:Moderna公司2020年1季度业绩交流会PPT

Moderna将45名参与者分成3组,每组的剂量水平分别为25微克、100微克和250微克。

前两组分别在第1天和第29天接种两次疫苗,以测试第57天的效果。在此期间的第15、29、36和43天也会观察。

5月18日,Moderna公布了8个最初的参与者以及25只小鼠接种疫苗后的情况。

在8名受试者体内都产生了中和抗体(4个25微克剂量组、4个100微克剂量组)。在接受一剂后第15天开始显示针对Covid-19的抗体。25微克剂量组在接种第二剂疫苗两周后(第43天)血液中的抗体水平达到了康复患者的平均水平;100微克组在43天血液中的抗体超过了康复患者水平。

mRNA-1273疫苗1期临床试验过程

来源:Moderna公司2020年1季度业绩交流会PPT

正是因为这8名受试者的积极结果,让市场对于Moderna的疫苗更有信心。

Q3:mRNA-1273疫苗的耐受性及副作用?

Moderna在其1季度业绩交流会上表示,mRNA-1273是安全的,耐受性良好。

然而,在100微克剂量组中出现了注射周围红斑或红肿的3级不良事件*。3名250微克剂量组参与者则在第二次接种后出现了全身症状。

Q4:Moderna公司疫苗研制为何如此迅速?

从基因组公布到2阶段临床试验,Moderna仅用了短短4个月时间,但事情没有那么简单。

首先,mRNA是一个信息分子,Moderna有先天优势,它使用现有的信息平台,将病毒的遗传信息放入疫苗盒中进行分析,让快速分析成为了可能。

Moderna在研疫苗全部为mRNA疫苗

资料来源:Moderna官网

其次mRNA-1273并不是Moderna的第一种疫苗。它此前在研的多个疫苗皆为mRNA疫苗,为本次开发做了准备。早在4年前,他们便开始研究1273疫苗。

Moderna公司的发展战略

来源:Moderna公司2020年1季度业绩交流会PPT

还有,Moderna与NIAID疫苗研究中心、中东呼吸综合症研究专家Tony Fauci的合作,让Moderna研究团队快速分析和理解选择哪种蛋白质开发疫苗。

第四个是诺伍德工厂(Norwood)为Moderna的疫苗批量生产保驾护航。

Q5:疫苗成功后大规模生产的可能性?

生物医学高级研究与开发管理局在4月向Moderna拨款4.83亿美元,以支持后期开发计划,扩大公司的mRNA-1273的生产规模。

5月1日,Moderna与瑞士化学公司Lonza Group AG启动为期10年的战略合作,或将使mRNA-1273的大规模生产成为可能。假设疫苗1剂量为50微克,与Lonza的合作可以每年生产10亿剂量。Moderna表示7月份开始将在美国的Lonza工厂开始生产。

质疑——数字胜于雄辩

当Moderna轰动媒体时,它透露的信息相当有限——而且它所披露的大部分内容是文字,而不是和实验过程有关的详细数据。在科学中,数字胜于雄辩。

与Moderna合作的NIAID一向高调,这次却对疫苗进展不置一词,让人生疑。另外,还有几点让Moderna的疫苗看起来没那么光鲜。

质疑1. 数字8后面隐藏了什么?

在上文中,我们说过第一阶段共有45位受试者参加,Moderna宣布他们均产生抗体,但紧接着又宣布8名志愿者产生中和抗体。

抗体不等于中和抗体。简单理解,一个抗原(如病毒)进入到人体后会产生不只一种抗体,但只有一种抗体能中和掉病毒,使病毒失去活性从而被细胞吞噬掉,这就是中和抗体。而其它一般的抗体没有这种作用。

如今距离3月16日第一个受试者接种疫苗仅过去了65天(全观测期为57天),有些受试者的实验结果披露的时间还没到。没有披露并不意味着他们没有产生中和抗体,因为中和抗体测试更耗时,且需要在3级生物安全实验室中进行。但是,目前一阶段的数据也仅为部分,并非全部,不能以偏概全证明疫苗的安全性和有效性。

质疑2. 抗体的持久性

接种疫苗的受试者中和抗体的报告来自他们第二次接种疫苗两周后抽取的血液。抗体在人体能否持久,产生长时间的保护?

Moderna表示,所观察到的抗体水平与从Covid-19感染中恢复的人所观察到的抗体水平相当,甚至更高(在100微克剂量的情况下)。5月3日发表在《细胞》子刊Immunity杂志上的一项研究表明,从这种疾病中康复的人中的抗体水平差异很大。

那么问题来了,这个“相当”意味什么?疫苗所带来的抗体到底水平如何?美国医疗新闻网站STAT要求Moderna提供有关其用作比较的抗体水平信息。该公司回应称,这将在NIAID的最终期刊文章中披露。这种含糊其辞的回应令人不得不质疑。

质疑3. 关于mRNA疫苗本身

mRNA疫苗是疫苗研发的新技术,相比传统疫苗,其研发和生产更快。它将编码抗原蛋白的基因序列递送至人体内,利用人体细胞生产病毒抗原,并引起机体的特异性免疫反应。但由于技术不太成熟,在临床实验中有患者出现不良反应。

mRNA疫苗相当于把抗原的生产地从体外搬到了体内,虽然从各个方面来说都是可控的,但是在体内持续生产抗原,对免疫系统是否会产生负面影响,不得而知。

目前mRNA疫苗在动物防疫领域有应用,但目前全球尚无任何核酸疫苗获批上市用于人类防疫,所以可以安全有效用于人体的证据尚不充分。

质疑4. 一边融资,一边减仓?

从2010年成立到2018年上市前夕,Moderna已从战略合作伙伴和投资者手中获得了超过26亿美元的资金。Moderna于2018年12月上市,是有记录以来规模最大的生物技术公司,当时筹集了约6.04亿美元的资金,以发行价计算的估值约为73亿美元。

对于投资者来说,一家公司最老生常谈的还是盈利问题。而Moderna成立10年一直处于亏损状态。过去4年,税前利润皆为负,合计-13.6亿美元。

最新公布的一季度财报显示,Moderna的应收仅为0.08亿美元,净利润为-1.24亿美元,亏损呈扩大之势。

2020年1季度Moderna主要财务数据

今年以来,Moderna股价涨了3倍有余,在这个过程中,公司高管却一直在减仓。

Moderna重要股东持仓情况

资料来源:Wind,云锋金融整理。Tal Zaks首席医务官、Stephane Bancel首席执行官、Stephen Hoge主席、Juan Andres首席技术及质量官

质疑5. 一路筹钱,疫苗会带来新的营收增长?

2020年5月18日,Moderna股价因疫苗进展暴涨后,这家公司充分利用了股票上涨的优势,准备二次发行价值约13亿美元的股票,为其前景看好的Covid-19疫苗(mRNA-1273)生产提供资金。Moderna宣布计划以每股76美元的价格发行1,760万股,预计将于周四左右完成。

成功研制Covid-19疫苗将带来多少收入?

摩根士丹利在上周末的一份报告中估计,在大流行期间,Covid-19疫苗的平均价格为每剂5至10美元,到2023年后将在13至30美元之间。在大流行期间,整个市场的规模将在100亿至300亿美元之间,从长远来看,每年将在20亿至250亿美元之间。

Moderna的目标是每年生产10亿剂,如果以每剂10美元的价格定价,到2021年,仅Covid-19疫苗一项就可以带来100亿美元的收入。

但在2020年1季度Moderna业绩会上,专注医疗的投资银行SVB leerink的分析师提出了疑问:“因为很多项目受到政府资助,Moderna很多竞争者表示会将疫苗免费赠予,那么Moderna如何盈利?” CEO没有正面回答。

风险——远没有到谈胜利的时候

尽管人们周一对Moderna公司的疫苗表现出了极大的热情,但该疫苗仍远未获得成功。

首先,新冠疫苗研发的赛道竞争非常激烈。截至5月16日,全球共有8款疫苗进入临床,中国占了4个席位,分别是:军事科学院军事医学研究院陈薇院士和康希诺生物(06185)联合研发的重组新冠病毒(腺病毒载体)疫苗、北京科兴中维生物技术有限公司研制的新型冠状病毒灭活疫苗、国药集团旗下武汉生物制品研究所以及北京生物制品研究所分别研制的新冠灭活疫苗。

8款新冠疫苗进入临床

来源:GoodPx,云锋金融整理

即使Moderna的疫苗上市,它是否会成为届时市场上唯一的疫苗?前路还有许多未知。

第二,正如历史上很多致命性病毒一样,新冠病毒也面临着两种可能的结局:被彻底遏制,或反复长期存在。前者如2003年的SARS,后者如西班牙大流感,短时间内在全球迅速蔓延,现在仍与人类共生。

美国国家卫生研究院临床信息库显示,仅有三项SARS病毒疫苗试验记录。其中两项都被收回,未能开展;另一项在2007年才完成临床一期试验,随后就戛然而止,既因为临床病人招募困难,也因为随着SARS病毒销声匿迹,相关疫苗的市场不复存在,商业和科研动力随之消失。

在5月13日的世卫组织卫生事件例行媒体会上,世卫组织的突发事件主管Mike Ryan指出,新冠病毒可能会成为人类社会中又一种常见流行病,不会消失。对于Moderna来说,这一风险仍需要被考虑。如果病毒突然消失,对人类社会来说是好事,却可能意味Moderna研发疫苗投入付之东流。

第三,病毒存在变异的可能。新冠病毒的基因组由单链RNA组成,病毒在复制时存在变异可能,这对于疫苗研究来说也是一种风险。当病毒出现变异,尤其是关键的变异后,可能导致疫苗失效。

第四,即便前三个风险都得到控制,也不一定意味着脱离财务困境。

例如,H1N1流感疫苗研发公司科兴生物虽成功研制了疫苗,财务上却起起伏伏。该公司研发的Panflu.1是全球首个获批上市的H1N1疫苗,获批后的2009年第4季度,便为公司带来了2970万美元的销售收入。但好景不长,次年卫生事件得到控制,H1N1疫苗全年销售额降至720万美元,仅为前一年的1/4左右。疫苗暴涨的毛利润跌入谷底,只有前一年的1/4左右。

科兴生物(SVA.US)2010年总利润

来源:科兴生物2010年财报

第五,疫苗还存在非市场化的可能。Moderna的很多竞争者表示会将疫苗免费赠予,而Moderna尚没有免费的想法,民众会选择免费疫苗还是收费疫苗?

最后,鉴于本次大流行,许多国家可能动用财政资金为民众免费注射,又涉及到政府的评估和筛选。美国总统特朗普5月15日表示,正在评估14种候选疫苗,完成研发后,将生产和分发一种经过验证的新冠疫苗。如果Moderna无法脱颖而出成为被选中的一家,将被淘汰。

结语

上海抗击新冠肺炎小组组长,华山医院张文宏教授表示:按照目前的时间表,世界上最早的疫苗结果公布时间应该在今年年底或者明年年初1月左右。如果所有数据理想,并且能够申报美国FDA或中国CFDA的通过,疫苗应该在明年3月到6月之间问世。

前途是光明的,但过程并非一蹴而就。在疫苗研发成功之前,我们仍将面临卫生事件的考验。而这场卫生事件带来的影响已远超公共健康领域。很有可能,当疫苗最终研发成功之时,我们发现,再也回不到卫生事件之前的世界。(编辑:孟哲)

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