制药公司Medivir巨大潜在收益的“秘密武器”

美国默克集团Merck & Co Inc(纽交所代码:MRK)从上个世纪以来一直在骨质疏松/老年脆骨病领域投入了大量的研究资金,推广了多项治疗方案。

本文来自Stansberry贝瑞研究,分析师Dave Lashmet。

要点聚焦:

90年代兴起的美国骨质疏松症/脆骨病药物市场

Cath K阻断新药:未被FDA批准、被大众遗忘却潜力依旧?

“处女地”骨关节炎治疗市场空间无限

名不见传的Medivir手握“秘密武器”

找到一家潜力无限的上市公司的唯一途径是?

不是所有人都有机会发现无限增长潜力的个股,幸运的是贝瑞嗅到了一个这样的机会。

在本篇中,我们将解释该药物如何成为治疗骨关节的关键性突破。事实上,这种产品的药品归类甚至都已被人们遗忘,让我们先来了解一下骨质疏松症在美国的背景。

美国骨质疏松症药物市场

根据国际骨质疏松基金会估计,骨质疏松症和低骨量是将近4400万美国50岁以上男性和女性的主要健康威胁之一。而在在20世纪90年代,骨质疏松症影响了800万美国妇女,每年导致150万例危险骨折。髋部骨折经常让人们住进疗养院,大多数人从此再也无法站立行走。

而默沙东(MRK,US)从上个世纪以来一直在骨质疏松/老年脆骨病领域投入了大量的研究资金,推广了多项治疗方案。该公司不仅赞助了智能X光扫描仪(用于测量骨骼强度和矿物含量)的临床试验,还甚至施压国会将骨密度测试纳入医疗保险的范围,因此65岁以上的患者可以免费检测骨骼的强度。这也更为其研发的首款治疗骨质疏松/老年脆骨病的药物,打开了市场。

默沙东研发的福善美(阿仑膦酸钠片)在1994年被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于骨质疏松症风险最高的老年妇女(50岁+)和男性(70岁+ß),临床试验证明这种药物有助于降低骨质疏松症导致骨折的几率。也正是医保免费骨骼强度测试的推广,使得福善美(阿仑膦酸钠片)销路广阔。

随着福善美(阿仑膦酸钠片)和髋关节手术的稳步改进,许多患有骨质疏松症的人已经恢复了自理,但美国人口持续老龄化。去年9月,根据联邦医疗保险报告,在200万65岁以上的美国人中骨折就医次数高达230万,这比上世纪90年代高出50%。

1994年以来,福善美(阿仑膦酸钠片)已经为默沙东创造了300亿美元的营收,年销售最高峰时超过30亿美元。

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但该公司也受到来自礼来(LLY.US)的竞争,后者研发的药物特立帕肽(Forteo)同样可以治疗骨质疏松症,并于2002年首次获得批准,2007年的销售额达到7.09亿美元。

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2008年,福善美(阿仑膦酸钠片)的营收在遭遇“专利悬崖”后急剧下降,当时通用版阿仑膦酸钠片开始销售。伴随通用版上市,默沙东开始研发新的治疗骨质疏松症的药物,但未能获得FDA批准。

曲折新药物研发之路

在美国,药物上市必须获得FDA批准。默沙东的福善美(阿仑膦酸钠片)阻断了骨骼重塑的正常周期——分解和构建骨骼,但同时带来了骨转换变异的长期风险,这可能会导致“过度矿化”。该公司发现打断正常的骨转换进程效果并不理想。因此,新药物的研发思路中,默沙东的目标是组织蛋白酶K(Cath K)。这种酶能够促成骨骼的分解过程,但不会促进骨骼的形成。Cath K是一种设计用来切断其他化学键的蛋白质,它的优化目标是构成结缔组织、软骨和骨骼关键成分的胶原蛋白。

因此,默沙东的新药物作用途径为——阻止Cath K溶解胶原蛋白和骨骼。这也意味着默沙东的药物有很好的机会帮助解决老年脆骨病。

当然,默沙东不是唯一一家企图利用阻止Cath K解决骨质疏松的药厂。辉瑞(纽交所代码:PFE)尝试了同样的事情。但是辉瑞的药物在此过程中还击中了其他目标:不仅击中了Cath K,还引发了严重的皮肤副作用。

而默沙东的药物对Cath K的精准度更高。此外,它在人体内的半衰期很长-大约60小时。因此,这种新药有望成为治疗骨质疏松症的每周一次的药。简而言之,它具有巨大的潜力。

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默沙东证明其药物在I和II期试验以及关键的III期试验中均安全有效,关键试验因成功而提前结束。但是默沙东延长了试验时限,以建立该药物的安全性数据库。不幸的是,这个决定可以说毁掉了新药物。这项为期5年的临床试验的基本思路是,1.6万名志愿者分为实验组(服用新药)和对照组(服用安慰剂),并在试验过程中规定所有志愿者不得服用福善美(阿仑膦酸钠片)、特立帕肽(Forteo)等任何会影响结果的治疗骨质疏松症的相关药物,而这意味着服用安慰剂或新药无效的患者能够看到自己的骨密度在持续下降。

因此,参加延长试验的对照组(服用安慰剂)志愿者较少,并且在延长试验期间,对照组(服用安慰剂)退出的人数更多。后期因种种原因,这项试验被提前结束,并不是每位参与者都达到了5年的标准。但是在FDA审查药物的试验结果时,是按照最开始的分组设定审核的——即8000人服用药物,8000人服用安慰剂。FDA发现,服用默沙东 Cath K阻断药物的患者中风的风险略高于对照组(实验组中风人数109例,对照组中风人数86例)。

而这个结论很明显是个逻辑错误,原因如下:

1. 实验结束时,实验组(服用新药)人数比对照组(服用安慰剂)人数多800名(10%);

2. 实验组(服用新药)平均年龄高于对照组(服用安慰剂),而中风的风险随着年龄增长而提高。

实际上,FDA看到的高中风风险实际上来源于,新药的测试人群为数量更多且年龄更大的高中风风险人群,而不是药物的副作用。所以,归根结底是实验的设计问题,而非药物问题。

但最终,FDA没有批准默沙东的 Cath K阻断药物。Cath K 阻断药物安全有效,只是未能获得批准,也难以获得华尔街的青睐,导致这种药物几乎已被市场遗忘。可以说非常惋惜,但是这也正是今天我们嗅到的投资机会。

未被发掘的骨关节炎治疗新机遇

现在,一种新的Cath K阻断药物正在被用来治疗另一种疾病,这消除了默沙东未能获准的药物的所有不利因素。该药的重点是针对相对比较年轻的患者群体,中风风险较低。

这种新的Cath K 药物主要用于治疗骨关节炎,一种逐渐进展的慢性疾病,会引发关节疼痛。一旦进入病程的第四阶段,患者的活动能力下降,疼痛感增加。但目前除了止痛药还没有治疗骨关节炎的药物,类固醇等非专利药物或关节置换手术会对一部分患者起到一定的帮助。因此,骨关节炎治疗全球品牌市场目前还是一片处女地,这就像默沙东在1994年推出用于骨质疏松症的福善美(阿仑膦酸钠片)一样:这将获得一个首次治疗这类疾病的机会。还有一种与此相关的疾病叫做类风湿性关节炎,也是一个巨大的市场。2019年,治疗类风湿性关节炎的十大品牌药物全球销量高达250亿美元。

我们可以把关节想象成减震器。实际上,关节只是支点,调动四肢移动的肌肉。换句话说,关节也是接触点和运动中心,需要润滑和缓冲,以避免关节的两头因重力或动能发生碰撞。正常的膝盖不仅包含骨头和软骨组织,还包括关节滑液。下图显示了正常的关节与患有骨关节炎和风湿性关节炎的关节的对比。

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目前,治疗骨关节炎的最佳方法是阻止II型胶原蛋白的分解,并加固I型胶原蛋白。胶原蛋白是构成结缔组织、软骨和骨骼的关键。在骨骼中,I型胶原蛋白会附着在矿物质上,使骨骼变硬。在软骨中,II型胶原蛋白形成片状物,这些片状物吸附液体糖。这就是为什么保存胶原蛋白可以治疗骨关节炎。关节内的滑液中含有透明质酸,但它也是两种蛋白质,在关节内侧软骨的边界处结合在一起,以润滑和保护接触点。

幸运的是,研究人员可以使用Cath K阻断剂来阻止II型胶原的分解,并加固I型胶原。Cath K是人体内用来分解胶原蛋白的组织蛋白酶。通俗来讲,如果药物可以保护胶原蛋白,那么就可以减缓骨关节炎的进展。这不仅仅是理论,也不仅仅是动物实验,二期人体临床试验数据已经证明了这一点。

新Cath K阻断药物治疗骨关节炎

瑞典一家小公司Medivir目前已经研发出一种Cath K抑制剂MIV-711,这种Cath K抑制剂本身的价值已经超出Medivir当前市值的许多倍。

该公司对大约240名中度骨关节炎患者分成3组进行测试,其中两组(高剂量组、低剂量组)服用MIV-711,另一组服用安慰剂。总的来说,三组患者的副作用数量非常均衡:每组大约有55%的患者报告出现了问题,但这些副作用并不是由药物引起的。高剂量组中出现一次中风,但患者的平均年龄是62岁,因此研究人员和安全委员会判定这次中风与年龄有关,而不是MIV-711。此外,超重也会引起心脏和大脑的副作用。这项试验的患者平均体重指数为32,属于“肥胖”。肥胖在骨关节炎患者中很常见,因为体重越大,对关节的作用力也越大。这意味着老化的关节承受更多的压力,这也是一个因素。综上所述,MIV-711看起来和默沙东的药物一样安全,并没有造成像辉瑞公司那样的皮肤病副作用。

接下来,为了更深入了解MIV-711的治疗可行性,让我们看一下该研究的2个次要临床终点,以知悉MIV-711的工作原理。

1. 就骨量留存效果而言:

根据核磁共振成像仪显示,2个实验组(服用MIV-711)共计138名患者保留了所有软骨。而对照组(服用安慰剂)66名患者在6个月内丢失了25平方毫米的软骨(肉眼可见的变化),这也与正常情况下骨关节炎的骨退化速度相同。因此可以说,在这6个月内MIV-711冻结了骨关节炎的疾病进程。

2. 就胶原蛋白水平而言:

高剂量实验组(服用MIV-711)的胶原蛋白水平下降了50%,低剂量组(服用MIV-711)则下降了33%。这恰恰证明了MIV-711的有效性,原理是:由于Cath K可以分解胶原蛋白,所以当Cath K被激活时,胶原蛋白水平会上升。而这种药物的机理是Cath K抑制剂。因此当Cath K被有效抑制时,胶原蛋白水平会随之下降。

此外,MIV-711与默沙东的Cath K抑制剂在同一位置阻断了Cath K的结合囊。

我们通过一些蛋白质软体和一个Cath K靶的三维模型建立化学模型来证实这一点。在下图中,左侧为MIV-711,右侧为默沙东的药物,均对Cath K起到抑制作用。

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这一位置数据表明,这两种药物具有相同的“作用机制”。从这个意义上说,Medivir的试验人数超过了160人,默沙东8000名实验数据也同样可以支持MIV-711的有效性。但这两种药物的化学成分不同,所有FDA判断默沙东的药物存在中风风险对 MIV-711来说并不存在。

总结一下,MIV-711和默沙东的药物一样有效,同时还有没导致中风的隐患,针对的也是一种不同的疾病——骨关节炎。更重要的是,对比对照组,使用MIV-711的两组患者病情均受到一定程度的控制。

这项研究目前还没有结束,MIV-711还需要规模更大、时间更长的关键控制试验。但这正是我们在II期临床试验出现积极的结果后,通过Stansberry Venture Technology推荐药物投资的关键。由于这项研究是在新年前夕发表的,所以没有多少人关注到这一点,但这正是我们的优势。市场上还没有人看到这种新的抑制剂的巨大潜力。

无限增长潜力的Medivir公司

回到我们今天的主角,瑞典Medivir公司。该公司目前的市值为3.53亿瑞典克朗(约合3600万美元),规模较小。但是!正如我们在上文中所说的,Medivir拥有“秘密武器” MIV-711。这就是为什么一旦MIV-711获得FDA批准,Medivir就有巨大增长潜力。而对我们而言最好的消息不过是,这项“秘密武器”不仅目前不被大众知晓,还已经被遗忘/不被看好…

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而股价不被看好的原因,除了其 “秘密武器”未被大众所知晓外,还有暂时无进展的其他药物研发结果。两个月前,该公司的主要抗癌药物之一birinapant与默沙东的Keytruda联合使用时,未能通过无效分析。Keytruda已被批准用于15种癌症,所以失败在于birinapant药物。2018年,该公司的另一种领先的抗癌药物remetinostat未能进入第三阶段试验,尽管该公司声称第二阶段试验取得了成功,但监管机构并不买账。

这只是Medivir 最新失败的两个例子。2014年,该公司股价为104瑞典克朗,而现在却仅为15瑞典克朗。此外,投资者还需要考虑到另一个因素,那就是自2014年以来,瑞典克朗兑美元贬值了50%。

“被广大投资者遗忘甚至厌恶”是找到一家潜力无限的上市公司的唯一途径。保守估计,MIV-711上市后将给MIV-711每年带来30亿美元的市场。因为目前还没有针对骨关节炎治疗的特效药,就像默沙东25年前推出针对骨质疏松症的福善美(阿仑膦酸钠片)一样,这是一个前景广阔的市场。

在过去25年里,药品的价格至少已涨了一倍,因此,MIV-711到2024年市场价值有可能达到60亿美元,这仅仅是针对骨关节炎市场。此外,一项桥接性研究表明,这种新的化学药品也可用于治疗骨质疏松症。这是一个竞争激烈的市场,但是默沙东为这个市场寻求新药并没有错。

总而言之,Medivir公司目前市值很小,资金有限。但该公司却持有一种除了一家大型制药公司,几乎没有其他人听说过的全球最好的药物。

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这家大型制药公司就是默沙东。默沙东与Medivir就抗癌药物合作过,因此对后者及其当前的管理有所了解。更重要的是,默沙东对Cath K领域更加了解。因此,根据《内科医学年鉴》(Annals of Internal Medicine)上的数据和相关的综述文章,该公司不会忽视MIV-711的价值。这种药物很可能在多年的时间里垄断骨关节炎的治疗。从长远来看,MIV-711可能是一种价值数十亿美元的药物。这就是我们认为默沙东可能会收购Medivir的原因,投资者可以抓住这个机会,在收购前购买Medivir的股票。假如我有3500万美元,或许会买下整个公司,然后以1亿美元的价格卖给默沙东,这就是目前具有II期积极数据Cath K药物的价值所在。

但是,投资者必须注意,MIV-711还需要一至两次的关键性试验,这些试验将需要花费数亿美元。这项药物的未来所有潜力还没有被释放出来,目前仍然存有风险。

作为投资者,我们还需要为Medivir的现有管理做好准备,二次发行会稀释股东,但这将给该公司带来一线生机。毕竟,按照目前的消耗速度,Medivir的资金将在一年内消耗殆尽。投资者并不希望发生这种情况,购买“秘密武器”并溢价出售才是投资者的目标。因此,还请牢记风险,不要赌得太大以免出现难以遏制的风险。

(编辑:郭璇)

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