斩获Claudin 18.2/4-1BB双抗新药FDA孤儿药认证，天境生物(IMAB.US)TJ-CD4B研发全面提速

在生物创新药的研发与投资领域，药物的临床价值体现在研发的新药能否填补现有的临床治疗空白或者超出现有的治疗方法来满足患者迫切的需求。如若拟选项目能满足目前治疗方法中的刚需，解决相应痛点，其临床价值便具备较高潜力，自然也就具有充分的投资前景。

正当全球各大创新药企都在加大研发生产投入和产品引进，争夺技术转化后市场份额时，天境生物(IMAB.US)也在通过选择差异化靶点，打造单抗、双抗、超级抗体产品梯度，以满足不同适应症市场日渐庞大的治疗需求。

而作为肿瘤免疫疗法的下一个突破口，双特异性抗体显然已成为天境生物的重要研发方向，也成为这家创新药企未来估值增长的重要支撑点之一。

领跑Claudin 18.2/4-1BB双抗新药赛道

据智通财经APP了解，近日，天境生物靶向Claudin 18.2和4-1BB的双特异性抗体TJ-CD4B(又称ABL111)获得美国FDA的孤儿药物认证，用于治疗胃癌，包括胃食管结合部癌。

值得一提的是，Claudin 18.2和4-1BB都是当下全球肿瘤免疫疗法领域备受关注的靶点。并且，虽然全球范围针对这两个靶点的在研药物很多，天境生物的TJ-CD4B却是全球首款、也是迄今为止唯一一款获批临床并获得FDA孤儿药资格的Claudin 18.2/4-1BB双特异性抗体。

不难看出，天境生物显然已在Claudin 18.2/4-1BB双抗新药赛道上实现全球领跑。

对于一家生物医药企业，判断其未来的增长空间，必须落实到产品的竞争优势上。因此，投资者可以从Claudin 18.2/4-1BB双抗产品的临床价值上分析其对于天境生物内在价值的影响。

智通财经APP了解到，理论上，双特异性抗体可以通过设计与两个不同抗原相结合，或与同一抗原的不同表位相结合;抗体和抗原的结合位点/相互作用位点紧密接近，可以使抗体和抗原形成新的蛋白复合物，并触发新的细胞接触。

简言之，双特异性抗体的结构会产生新的活性，而这是两种单抗简单混合在一起所不具备的。

先从4-1BB这个靶点的作用机理来看，4-1BB又称CD137，是肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的重要成员。它是一种T细胞共刺激免疫检查点分子，主要在活化的T细胞上表达，并在自然杀伤细胞(NK细胞)、树突状细胞(DC细胞)、巨噬细胞等许多非T细胞上表达。与PD-1/PD-L1的“踩刹车”作用相反，4-1BB可以通过与其配体的结合诱导激活这些细胞，进而增强它们对癌细胞的杀伤性。

然而，作为一种经典的免疫检查点激动靶点，4-1BB单抗药物的研发进展却十分缓慢，根本原因在于T细胞的过度激活常诱发严重的不良事件。

例如，在全球范围内，辉瑞和BMS均布局了4-1BB单抗，但其单抗的疗效和安全性数据并不理想，尤其是存在较严重的肝毒性。原因或许在于T细胞的过度激活会导致潜在的全身免疫反应风险。

但即便存在副作用，4-1BB依旧是共刺激受体中最有希望的靶点之一。因此目前对4-1BB靶向分子的研究，主要致力于在不影响药效的前提下解决肝毒性问题。

对此，天境生物给出的解决方案是，将4-1BB抗体与Claudin 18.2抗体相结合，实现不同信号间的协同作用。

智通财经APP了解到，Claudin蛋白是紧密连接(tight junction)分子，它的功能主要是调节屏障结构的渗透性。Claudin 18.2是Claudin蛋白家族中的一员，它是一种具有高度组织特异性的蛋白，正常生理状态下仅在胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达。

研究发现，在许多胃癌、胰腺癌、食道腺癌等肿瘤中，Claudin 18.2却呈现高表达的现象。例如，在40%-80%的胃癌患者中，都有Claudin 18.2蛋白。这一特异性表达的特点使Claudin 18.2成为了研究人员开发实体瘤免疫疗法的一个理想靶点。

Claudin 18.2和4-1BB的上述独特性质，正是其能实现 结合的重要基础。

在解决4-1BB抗体肝毒性的问题上，由于TJ-CD4B独特的4-1BB结合表位，使其仅在与Claudin 18.2结合时才会激活T细胞。这一特性能避免因4-1BB广泛表达而过度激活T细胞所引起的肝毒性并降低全身免疫反应风险。此研究还提示，TJ-CD4B有助于产生长久的免疫应答，从而获得持久的疗效。

并且，TJ-CD4B中所用的抗Claudin 18.2抗体和抗4-1BB抗体都是新一代抗体。与上一代抗Claudin 18.2抗体相比，天境生物所设计的抗Claudin 18.2抗体的抗原结合能力更高，即使是在Claudin 18.2肿瘤抗原低表达的肿瘤细胞中，它也能够结合上去，这意味着TJ-CD4B具有使更多患者受益的潜力。

在去年的癌症免疫治疗学会(SITC)年会上，天境生物公布了TJ-CD4B的临床前研究数据。数据分析发现：TJ-CD4B具有强大的抗肿瘤活性和持久的抗肿瘤免疫力;进一步的分析表明，TJ-CD4B显著增加肿瘤微环境中细胞毒性T淋巴细胞的数量以及外周血中记忆性T细胞的数量。

此外，TJ-CD4B在非人灵长类动物实验中显示其具有良好的安全性，在高达100mg/kg的剂量下不会过度激活T细胞而引起全身免疫反应或肝毒性。

显然，以上临床前研究证实了TJ-CD4B在动物模型和细胞培养实验中独特的药效学数据和安全性特征。而这也将是TJ-CD4B未来占领适应症市场制高点的重要根基。

稀缺产品从不缺市场

生物创新药的创造价值的关键在于满足市场庞大的未满足治疗需求。因此对于天境生物TJ-CD4B的价值讨论还是要回归其市场价值。

对于Claudin 18.2/4-1BB双抗产品来说，全球主要市场或将会在国内。核心原因在于，该药物市场主要在胃癌治疗领域。

从市场前景来看，在具有Claudin 18.2表达的主要癌症中，胃癌、胰腺癌、食管癌和胆管癌处于具有高表达率的前4位。而这4项癌症的全球发病人数预计将从2020年的总计约244.1万人，增长至2030年的约318.2万人。

但后三类癌症的适应症市场相对“小众”。以胰腺癌为例，就全球范围来看，胰腺癌2019年全球发病人数约为47万人，国内发病人数为10万人。以60%占比计算，全球、国内相关患者群体规模分别只有28万人和6万人。

相较之下，胃癌市场患者群体规模要庞大不少。数据显示，2020年全球约有100.89万胃癌新发病例，76.9万人死于胃癌;其中中国胃癌年新发病例数排位中国常见恶性肿瘤第二位(10.5%)，死亡率位居第三位(12.4%)，胃癌已成为威胁中国人民身体健康的常见恶性肿瘤之一。

从全球胃癌市场规模来看，2015年至2020年，胃癌药物市场规模由106亿美元增长至184亿美元，年均复合增长率为11.72%;其中，中国胃癌药物市场规模由239亿元增长498亿元，年均复合增长率为15.58%。在中国，随着癌症早筛的普及和政府政策的支持，预计未来中国胃癌药物市场将持续增长。

以上不难看出，天境生物在重点研发层面上顺应了行业发展的大方向。而从临床试验进度来看，天境生物已于去年6月在美国获批启动了TJ-CD4B用于治疗晚期实体瘤的I期临床试验。而在中国获批的I期临床试验则作为美国研究的剂量扩展部分开展，以全面提速TJ-CD4B的全球临床开发进程。

这也让天境生物在全球Claudin 18.2/4-1BB双抗新药研发上占据了头把交椅，并在未来有望成为该赛道首款获批上市的产品，满足日益增长的未满足治疗需求，进而增厚公司的利润。

而在中长期价值方面，虽然TJ-CD4B这款产品为天境生物带来的价值释放还需要靠时间去验证。但未来随着天境生物核心产品陆续落地，全球商业化日渐成熟，TJ-CD4B的商业化之路定能更加顺畅。届时，天境生物也有望进一步打开估值天花板，享受创新型生物医药龙头股的估值溢价。